3D列印微針載藥系統應用於阿斯匹靈藥物

為了減少阿斯匹靈引起的胃腸道黏膜損傷，將阿斯匹靈微晶裝載在可溶性聚合物微針（MN）尖端中。透過氣流粉碎將阿斯匹靈製備成阿斯匹靈微晶。將粒徑 0.5-5 μm 的阿斯匹靈微晶裝載到高度 250 μm 或 300 μm 的 MN 吸頭上。懸浮在聚合物溶液中的阿斯匹靈微晶在負壓下濃縮在 MN 吸頭中。阿斯匹靈微晶在微晶中具有很高的穩定性，因為它們在製造過程中不會溶解在溶液中。 MN貼片包裝在鋁塑袋中，內含矽膠乾燥劑，可在4℃保存。植入癌症研究所 (ICR) 小鼠皮膚中的 MN 尖端在 30 分鐘內溶解。以高度 300 μm 和 250 μm 的 MN 分別刺穿離體豬耳皮膚，深度分別為 130 μm 和 90 μm。 MNs 的螢光紅（FR）釋放量在 24 小時內達到 98.59%。 MNs 將阿斯匹靈微晶遞送至表皮和真皮，為大鼠提供平穩的血漿濃度。負載阿斯匹靈微晶的微晶粒不會對日本白兔的背部皮膚產生主要刺激。總之，負載阿斯匹靈微晶的 MN 為提高 MN 貼片中阿斯匹靈的穩定性提供了一種新方法。

阿斯匹靈是一線抗血小板聚集藥物，口服生物利用度約為40-50% 。口服阿斯匹靈需要大量和頻繁地給藥。阿斯匹靈在胃腸道和肝臟中水解，變成水楊酸。水楊酸沒有抗血小板聚集的活性。因此，必須連續用藥才能達到長期抗血小板聚集的目的。長期口服阿斯匹靈會使胃腸道粘膜損傷的風險增加。胃腸道不良反應是患者終止使用阿斯匹靈治療的主要原因。

針尖負載阿斯匹靈微晶的聚合物微針貼片

經皮給藥是減少胃腸道不良反應的一種有效方法。經皮給藥避免了阿斯匹靈在胃腸道中代謝，從而避免了阿斯匹靈與胃粘膜直接接觸。阿斯匹靈微針經皮給藥提供了一種更安全的定期給藥方式。微針的尖端可以刺穿皮膚的角質層，將藥物輸送到表皮和真皮層。與傳統貼片相比，微針削弱了角質層的屏障保護作用，大大增加了藥物的生物利用度。

近期，為了降低阿斯匹靈引起的胃腸道粘膜損傷，中國科學院理化技術研究所高雲華教授課題組研發了一種針尖負載阿斯匹靈微晶的聚合物微針貼片。該微針貼片是利用nanoArch S130 3D列印設備加工製備模具經翻模製備而成。可生物降解的聚合物為微針提供機械強度。微針的針尖刺破皮膚的角質層，與皮下組織的接觸而被溶解。微針貼片中的阿斯匹靈通過穿刺產生的微孔進行經皮遞送。阿斯匹靈在微針中的水解率被控制在0.2%以下，並可以在室溫下儲存。與口服給藥相比，微針給藥的血漿藥物濃度更平穩，抗血小板聚集的起效劑量更低。相關成果以“Aspirin microcrystals deposited on high‑density microneedle tips for the preparation of soluble polymer microneedles”為題發表在《 Drug Delivery and Translational Research 》期刊上。

藥物微晶必須進入皮內才能溶解並實現經皮給藥，在微針基板上的晶體難以進入體內。因此，藥物微晶必須集中於針尖才能實現高效的經皮遞送。通常使用的微針為四棱錐型或者圓錐形。這種結構不適用於針尖負載藥物微晶。使用3D列印技術將微針以六方最密堆積的方式排列在基板上，這大大增加了微針針尖的載藥量。針形採用三段式設計。微針針尖為15°，尖銳的針尖用於穿刺皮膚。微針底部為60°，寬大的底部能使阿斯匹靈微晶更多的集中於針尖。微針中段沿切線連接底部和針尖，這使藥物微晶更容易進入針尖。每片微針的面積為1cm²，便於患者自我給藥。

高壓氣流粉碎技術在微針阿斯匹靈藥物載體製備中的應用

採用高壓噴射研磨製備阿斯匹靈微晶，氣流粉碎機在工作過程中保持在室溫，這有效避免了阿斯匹靈因溫度升高而水解。較小粒徑的阿斯匹靈微晶能夠順利進入微針的針尖，也更容易懸浮在溶液中。較大粒徑的晶體顆粒容易在溶液中發生沉降使微針的載藥量不均勻。在1.2 MPa氣流中製備得到粒徑0.5-5 μm的阿斯匹靈微晶。粉碎前後阿斯匹靈的水解率沒有顯著性差異。正常的阿斯匹靈晶體為不規則長方體。在負壓作用下，懸浮在溶液中的阿斯匹靈微晶集中於微針的針尖。
負載阿斯匹靈微晶的微針具有良好的針形和均一性。在偏光顯微鏡下，阿斯匹靈晶體具有彩色的折射光（圖3F）。微針基質材料為高分子材料，不具有晶體的折射光。針尖負載藥物顯著提高了微針的經皮給藥效率。負載阿斯匹靈的微針提供了一種新的降低阿斯匹靈的胃腸道不良反應的方法，也為需要長期服用阿斯匹靈的患者提供了一種新的選擇。